Detta gästinlägg av Rodney Edvinsson, professor i ekonomisk historia vid Stokholms universitet, tar upp frågor om immunitetsmätning och BNP-utveckling under Coronakrisen i Sverige och andra länder.
Den 5 augusti publicerar SCB data över BNP för andra kvartalet. Enligt Konjunkturinstitutets gissning föll BNP med 9,5 procent detta kvartal jämfört med föregående kvartal, vilket är det största fallet sedan andra kvartalet 1940, då BNP föll med 9,7 procent (se https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=6455920). OECDs ekonomiska prognoser för resten av året beror till stor del på om det kommer en andra våg av covid-19. I Sverige beräknas BNP stiga med 7,9 procent i årstakt under fjärde kvartalet utan en andra våg, men sjunka med 11,2 procent med en andra våg (http://www.oecd.org/economic-outlook/june-2020/).
För att kunna prognosticera makroekonomin skulle det vara viktigt att veta hur många i Sverige som egentligen smittats av covid-19. Om många har haft infektionen är det fler som har immunitet, och då förväntas en eventuell andra våg under hösten och vintern att inte slå lika hårt i Sverige som exempelvis i övriga nordiska länder. En låg nivå av immunitet kan däremot vara ett argument för mer preventiva åtgärder, vilket i sin tur kan drabba ekonomin. Tidiga åtgärder skulle däremot kunna skydda både människoliv och ekonomi. En antikroppsstudie från Spanien visar att inte mer än fem eller sex procent haft antikroppar där (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31483-5/fulltext). Den låga nivå av immunitet kan förklara varför Spanien drabbats av ett växande antal nya fall under sommaren efter att ekonomin börjat öppnas upp igen.
Går det att bedöma hur många som har haft covid-19 i Sverige? Kan även samhällsvetare bidra till sådan kunskap? Samhällsvetare har andra typer av kunskaper än medicinare vad gäller exempelvis representativitet, processer på makroplan och hur källor skapas i ett socialt och politiskt sammanhang. En viktig lärdom från historisk statistikforskning är att data som producerats för ett syfte behöver bearbetas och korrigeras för att användas för ett annat syfte.
I Sverige har inte nationella antikroppsstudier genomförts som varit representativa för hela befolkningen. Under vecka 29 fick exempelvis 16 procent ett positivt resultat på test med antikroppspåvisning i Stockholm, men den grupp som vill testa sig är att antagligen i högre grad personer som misstänker att de haft viruset. Det finns dock ett annat material än antikroppsstudier som kan användas. Det är nämligen Folkhälsomyndighetens två undersökningar om hur många som testats positivt för en pågående infektion. På https://www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationsarkiv/f/forekomsten-av-covid-19-i-sverige-21-24-april-och-25-28-maj-2020/ står att läsa följande:
Två undersökningar visar att uppskattningsvis 0,9 procent av befolkningen hade en pågående infektion av SARS-CoV-2 i övre luftvägarna 21–24 april och 0,3 procent mellan 25–28 maj.
Då tre olika test utfördes för varje individ – näs-, svalg- och salivprover – måste känsligheten anses vara ganska hög i en internationell jämförelse.
Lite grovt skulle man kunna säga att mellan 0,3 och 0,9 procent av Sveriges befolkning kunnat testas positivt för covid-19 under våren i övre luftvägarna, och att denna andel antagligen gått ned kraftigt under sommaren. Låt oss säga att ungefär en halv procent i genomsnitt har kunnat testas positivt i Sverige från första mars till första juli. Går det då utifrån detta att säga något om hur många som haft infektionen fram till första juli? Detta beror på antaganden om hur många dagar som en person som blivit smittad testas positivt i genomsnitt. Om genomsnittet ligger på några dagar ger det en högre andel som haft covid-19 än ett antagande på flera veckor. Var och en kan själv göra en grov beräkning över detta.
Ett problem är att det råder ganska skilda uppfattningar om hur många dagar som en infekterad person får ett positivt utslag på ett PCR-test. Folkhälsomyndigheten (https://www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationsarkiv/e/estimates-of-the-number-of-infected-individuals-during-the-covid-19-outbreak/) har gjort ett antagande på 10 dagar för att göra skattningar för Stockholm (men har inte använt sina två nationella undersökningar för att göra skattningar för hela Sverige). Immunologen Henrik Brändén menar att 17 dagar är det mest realistiska antagandet (https://www.altinget.se/artikel/folkhalsomyndigheten-vilseledde-om-pcr-testerna). Det intressanta med båda dessa antaganden är att de har visst stöd i forskningslitteraturen. De utgör därför en bra grund för att beräkna ett troligt minimum och maximum.
Resultatet från de studier som finns kring hur länge en smittad kan testas positivt varierar kraftigt. Medianskattningarna av milda fall varierar från 9 till över 20 dagar. En del av skillnaden kan förklaras av att olika metoder används. Längden för hur länge en individ har viruset i kroppen kan mätas från första till sista positiva provresultatet eller från symptomdebut fram till två på varandra följande negativa provresultat. I den studie som Folkhälsomyndigheten utgår ifrån testades de undersökta individerna positivt under 9,5 dagar som median, men denna studie anger också att perioden innan diagnos då de undersökta individerna spridit smittan kan ha varit lika lång (https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-020-1661-3). Allvarligt sjuka tenderar att testas positivt under en längre tid. Samtidigt visar flera studier att asymptotiska tenderar att testas positivt under en längre tid än infekterade med milda symptom.
Ett problem är att smittade individer inte testas positivt under hela perioden då de har viruset i kroppen. Många testas positivt efter två på varandra negativa prover. Det mest exakta är därför att utgå från studier som anger hur sannolikt det är att en individ testas positivt för varje dag efter smittodagen. Tre sådana studier är intressanta i detta sammanhang.
I en metastudie av sju andra studier (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7240870/) skattas att 33 procent testas positivt fyra dagar efter smittodag, 62 procent dag 5 (genomsnittlig symptomdebut), 80 procent dag 8 (högsta nivån), och 34 procent dag 21. I genomsnitt testas en infekterad positivt under 13 dagar om ett test genomförs varje dag och värden interpoleras fram till dag 40. En annan metastudie (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.05.20053355v2) grundat på tre andra studier visar att en smittad i genomsnitt testas positivt under 15 dagar för näsprover, och 11 dagar för svalgprover, om interpoleringar görs för perioden innan symptomdebut. Kombineras näs- och svalgprover blir dock genomsnittet längre. Från en studie från Shenzhen och Zhejiang (https://academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa351/5818308) går det att räkna ut att patienter som inte varit i ett kritiskt tillstånd i genomsnitt testades positivt under 17 dagar, om vissa interpoleringar görs.
Figur 1 nedan visar hur stor andel av Sveriges befolkning haft infektionen enligt olika antaganden. Det nya med beräkningarna är att de bygger på de två nationella undersökningarna och att ett mer detaljerat antagande görs om sannolikheten för att testas positivt upp till 40 dagar efter att en person blivit infekterat enligt de ovannämnda tre studierna (enbart näsprov från den ena studien). Dessutom görs en jämförelse med Folkhälsomyndighetens antagande om 10 dagar. Kalibrering görs så att 0,9 procent av Sveriges befolkning testas positivt 23 april, och 0,3 procent 27 maj. Metoden liknar Perpetual Inventory Method som jag själv använt för att skatta ackumulerade kapitalstockar under en 200-års-period (i föreliggande fall kan aktiv infektion behandlas som ett negativt ackumulerat humankapital). Interpoleringar har gjorts med hjälp av IVA-statistiken, där det antagits att det i snitt är fem dagars inkubationstid och att det gått 11 dagar från symptomdebut till IVA-vård. Liknande interpoleringar kan göras med hjälp av dödlighetsstatistiken. En stor osäkerhet är att kvoten mellan nya infekterade och nya IVA-patienter varierar över tid och mellan regioner. Dessa beräkningar är en ren rekonstruktion av deskriptiv statistik, och bygger inte på några epidemiologiska antaganden om smittspridning.
Figur 1: Andel av Sveriges befolkning (procent) som haft covid-19 enligt olika antaganden.
Figur 1 visar att antagandet om att en smittad person testas positivt i snitt under 10 dagar tyder på att sju procent av befolkningen haft covid-19 någon gång fram till den 1 juli, 13 dagar fem procent, 15 dagar över fyra procent och 17 dagar under fyra procent. Dessa beräkningar är inte långt ifrån den skattade andelen med antikroppar i Spanien. En tentativ slutsats är därför att mellan 400.000 och 700.000 svenskar någon gång varit smittade med covid-19. När det den 10 mars konstaterades att det fanns tecken på samhällsspridning hade redan mellan 40.000 och 75.000 svenskar hunnit bli smittade. Mycket tyder på att tidiga åtgärder redan i februari och början av mars, exempelvis genomfört Melodifestivalen utan publik, hade kunnat skydda både människoliv och ekonomi. Möjligtvis kan dessa intervall vara något bredare med tanke på att osäkerheten i Folkhälsomyndighetens två undersökningar varit ganska stor (i maj-undersökningen var det bara nio individer som testades positivt).
Dödligheten har varit hög enligt dessa beräkningar. Om vi antar att det i snitt går tre veckor från att bli smittad till att dö innebär antagandet om tio dagars genomsnittlig positivitet en dödlighet (IFR) på 0,8 procent, 13 dagar 1,1 procent, 15 dagar 1,3 procent och 17 dagar 1,5 procent. En så pass hög dödlighet kan möjligtvis förklaras av att i Sverige dog en högre andel personer över 80 år än i andra länder. Med denna nivå på dödlighet hade mellan 50.000 och 90.000 svenskar dött om 60 procent hade blivit smittade. De åtgärder som vidtogs i Sverige förhindrade med stor sannolikhet ett sådant scenario. Som jämförelse dog nästan 0,3 procent av New York Citys befolkning i covid-19, vilket för Sverige skulle motsvara nästan 30.000 döda.
En nivå av immunitet i Sverige som i Spanien kan tala för fortsatta åtgärder under hösten för att förhindra en andra våg, men tyvärr också för en hög risk att OECDs mer negativa BNP-prognos för fjärde kvartalet blir verklighet.
Ekonomistas 
Tyder inte den implicerat höga dödligheten på att metoden förmodligen missar viktiga faktorer? Mycket uppmärksamhet har på senare tids givits till kors-immunitet och T-cells-immunitet hos personer som inte får positivt antikropps-svar, vilket skulle kunna indikera mycket högre immunitets-tal/totalt antal insjuknade.
Skyddas människoliv och ekonomi av en hög immunitet i Sverige? frågar sig min kollega inom ett fält med fler frågetecken än så. Det fattas oss helt enkelt kunskap om ett antal variabler om covid-19 såsom immunitet(er), smittvägar och sårbarhet(er). Ändå, visas här att rätt använda även fragmentariska kvantitativa data kan ge åtskilligt. Analysen i texten ger ett direkt nekande svar på rubrikfrågan: -Nej, vi är denna svenska sensommar inte i närheten av nån högre grad av immunitiet. Dystra data, förstås, som pekar i riktning mot negativa ekonomiska effekter långt in i framtiden. Att minskad skolundervisning kommer att drabba de ekonomiskt svaga eleverna värst är till exempel en nobrainer.
I skattningarna ovan diskuteras endast antikroppar. Hur tänker du kring att det finns undersökningar som tyder på att t ex T-celler står för immuniteten, kanske i större utsträckning än antikroppar?
Angående T-cellsimmimmunitet verkar det vara mycket vi inte vet. Se denna korta tråd från en av författarna till den studie som brukar anföras till stöd för förhoppningen att sådan finns och ger immunitet mot Covid-19: https://twitter.com/profshanecrotty/status/1293344524731691008?s=21
Relevant synpunkt. Angående T-cellsimmunitet vore det kanske bäst om någon med medicinsk kompetens kan kommentera detta. Mitt bidrag här är att jag har forskat kring historiska data, och har viss kompetens för att kunna bedöma vilka slutsatser som kan dras på makronivå när källor och data kan peka åt olika håll.
Det finns en hel del problem med antikroppsstudier. Inga tester är perfekta. Ett problem är falska negativa svar, som ger en underskattning av hur många som har antikroppar, men det motsatta är falska positiva svar, som ger en överskattning av hur många som har antikroppar. Detta diskuteras i den spanska studien som jag länkar till. De använde två olika tester, och fick olika resultatet. Delvis kan det bero på att det tar tid att utveckla antikroppar, och då kan olika testar visa olika resultat. Vet man specificitet och sensitivitet går det dock att få fram hur många som haft infektionen utifrån antikroppsstudier.
De beräkningar som jag presenterar här baseras dock inte på antikroppsstudier, utan på PCR-tester av pågående infektion. Jag menar att det finns en stor fördel att kunna ha något annat än antikroppsstudier att utgå ifrån (även med diskussionen om T-cellsimmunitet i åtanke).
Jag antar att du hänvisar till Johan Carlsons uttalande om att 40 procent i Stockholm skulle ha haft covid-19 grundat på att 17,5-20 procent uppvisar antikroppar. Hans gissningar är tveksamma av två skäl:
1) Av antikroppstesterna som gjorts i Stockholm har 16-17 procent varit positiva (inte närmare 20 procent), men dessa är inte representativa, då de som vill göra sådana test antagligen i högre utsträckning haft viruset jämfört med övrig befolkning (man vill antagligen göra testet för att man tror sig ha haft covid-19, annars vill man väl helst inte besöka en vårdcentral i onödan under en pandemi). Samma statistik visar att 7 procent testats positivt i Norrbotten, medan i en välgjord undersökning grundat på slumpmässigt urval (med litet bortfall) var det bara 2 procent som testats positivt (https://www.norrbotten.se/publika/lg/kom/Corona/Rapport%20-%20f%C3%B6rekomst%20av%20antikroppar/F%C3%B6rekomst%20av%20antikroppar%20mot%20covid-19%20i%20Norrbottens%20befolkning%20maj%202020%20-%20Region%20Norrbotten%20rapport%20200618.pdf).
2) Det har gjorts en rad undersökningar på just sensitiviteten i antikroppstesterna grundat på samples från de som tidigare testats positivt för pågående infektion [Sensitivitet är sannolikheten för positivt testresultat när positivt resultat är det korrekta resultatet]. Folkhälsomyndigheten kommer själva fram till följande (https://www.folkhalsomyndigheten.se/contentassets/9c5893f84bd049e691562b9eeb0ca280/pavisning-antikroppar-genomgangen-covid-19-blodprov-oppenvarden-delrapport-1.pdf): ”En positiv kontroll definieras här som prov från individ > 14 dagar efter positiv PCR för SARS-CoV-2 som orsakar covid-19 eller insjuknande… Vid analys av proven listade ovan erhölls en specificitet på 98,9% och en sensitivitet på 99,4% baserat på nedanstående resultat.” Det står i bjärt kontast till Carlsons uttalande om att mer än 50 procent inte får antikroppar. Möjligen kan man ha missat PCR-positiva asymptotiska, men rimligtvis borde man ju testa sensitivitet på ett representativt urval. Frågan är också om det går att generalisera från undersökningen från KI (ännu ej peer-reviewade) som Carlson grundar sig på (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1). Det är framför allt ett fåtal blodgivare som inte PCR-testats tidigare som uppvisat sk T-cellsimmunitet men inte antikroppar. Bland de som haft ett positivt PCR-prov är det en betydligt högre andel som testats positivt även för antikroppar i denna undersökning. Andra studier pekar på att en stor del av befolkningen har haft T-cellsimmunitet innan pandemin (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420306103?via%3Dihub), men viruset har spridit sig väldigt snabbt trots det under våren. Vilket skydd som sk T-cellsimmunitet ger är en annan fråga.
Idag har för övrigt SCB publicerat BNP-data för andra kvartalet. En nedgång med 8,6 procent sedan föregående kvartal, den djupaste nedgången sedan kvartal 2 1940. En nedgång med 8,2 procent sedan samma kvartal 2019, vilket är den djupaste nedgången sedan kvartal 2 1945. Nedan har jag listat de 12 djupaste nedgångarna i kvartals-BNP jämfört med samma kvartal föregående år sedan 1913 (nedgången i år är större än nedgångarna under de tre stora finanskriserna, på 30-, 90- och 00-talet):
1 kv 3 1921 -22.0
2 kv 4 1940 -14.6
3 kv 4 1917 -10.6
4 kv 4 1918 -10.6
5 kv 3 1914 -10.6
6 kv 2 1945 -9.4
7 kv 1 1925 -8.9
8 kv 2 2020 -8.2
9 kv 3 1932 -7.5
10 kv 2 2009 -7.3
11 kv 1 1993 -6.6
12 kv 1 1931 -6.5
Din ansats är ju ett klokt försök att komma runt bristen på riktigt bra data om immuniteten. Dessutom är, som du framhåller, frågan av mycket stor vikt, både för att fatta beslut om smittskyddsåtgärder och åtgärder för ekonomin. Jag var bara lite nyfiken på om du tittat mer på T-celksimmuniteten. Jag tänker även på en del saker som tyder på att T-cellsuímmunitet från andra coronavirus som kan ge immunitet mot Covid-19 (vilket jag dock antar ännu får ses som en hypotes och inte mer).
I dagsläget är det lite märkligt att det inte läggs resurser på att göra ett lämpligt utformat stickprov, där både antikroppar och T-celler undersöks. Nu när antalet Covid-19 patienter är betydligt lägre än i våras vore det klokt att avsätta resurser för detta.
Jag håller med om att det behövs mer studier, ex. resurser för att genomföra en ordentlig antikroppsstudie i Sverige (slumpmässigt urval, betala alla deltagare för att minska bortfallet) då man också skulle kunna undersöka förekomsten av T-cellsimmunitet. Generellt anser jag att ansvariga myndigheter har tenderat att tolka forskning och empiri selektivt för att få ett högt antal smittade. Det är en omsvängning från början mars, då ansvariga myndigheter tenderade att tolka empiri så att antalet smittade var för lågt. Sådana typer av bias är ingenting ovanligt historiskt sett. Ett klassiskt exempel är den kraftiga underskattningen av skördar i början av 1800-talet när präster skulle rapportera till Tabellverket, men jag har i min forskning visat att det vara ännu värre med tionden tidigare. Ingen myndighet är en socialt neutral aktör som står helt fri från intressegrupper eller kognitiva bias. Därför behöver också andra, oberoende, forskare göra sina granskningar och skattningar, och inte bara acceptera olika uppgifter från myndigheter (vi ekonomhistoriker kallar det för källkritik).
Enligt min mening har studien över T-cellsimmunitet från Karolinska övertolkats. En del tveksamheter finns också angående slutsatserna i studien, som rests av kommentatorer där studien laddats upp (se https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1#disqus_thread).
Studien från Karolinska undersöker förekomsten av T-cells respons och antikroppar bland 5 olika grupper:
1) Bland blodgivare från 2019 har ingen antikroppar eller T-cells respons. Detta är ett viktigt resultat då det tyder på att den typ av T-cells respons som studien undersöker inte handlar om immunitet som fanns innan pandemin, men underlaget är skralt för att dra den slutsatsen.
2) Bland blodgivare från 2020 hade 4 individer antikroppar och 9 individer T-cells respons.
3) Bland anhöriga till konvalescenta personer hade 17 individer antikroppar och 26 individer T-cells respons.
4) Bland milda fall av konvalescenta personer hade 27 individer antikroppar och 30 individer T-cells respons.
5) Bland allvarliga fall av konvalescenta personer hade samtliga 23 individer både antikroppar och T-cells respons.
Utifrån grupp 2 och 3 dras slutsatsen att nästan dubbelt så många har T-cellsrespons än antikroppar. I själva verket är det bara 67 procent fler. Det är extremt få fall. En av kommentarerna till artikeln är följande:
“A question not posed or answered by the authors is why the discrepancy between the antibody and memory T-cell response appears to increase from mild convalescent, exposed family members, to 2020 blood donors (Fig. 4G). Without a sound explanation any calculation with regards to the population immunity seems inappropriate…
Overall (mild convalescent, exposed family members, and 2020 blood donors), the population-level immunity would have been a factor 1.35 higher, when based on SARS-CoV-2 specific memory T-cell responses (65/90), as compared to anti-body responses.”
En annan kommentator skriver följande:
”As excellent as the T cell work in this paper is, I would be critical of drawing generalized conclusions suggesting that those with mild or asymptomatic symptoms would develop cellular immune responses in the absence of humoral immunity. The timing of sample collection is critical for the sensitivity of the antibody tests, and it is known that it will take two to three weeks, sometimes even longer for antibodies to develop following COVID-19 infection. The kinetics of antibody and T cell responses may differ – T cell responses may be detectable sooner than IgG antibodies. It would be important to disclose the information on the timeline of sample collection for the serological and T cell analyses of the subjects in each group, relative to onset of symptoms or exposure.”
Till detta kan tilläggas att i den spanska studien fick man stora skillnader mellan två olika test av antikroppar. De som testas positivt på båda testerna är 68 procent fler än de som testas positivt på något av testerna (6,2 procent vs 3,7 procent).
Ingen i grupp 2 och 3 har PCR-testats (blodgivare och anhöriga se Tabell S1), så man har inte säkerhetsställt huruvida de haft infektionen eller inte, och därför kan inte korsimmunitet avfärdas. Däremot har 100 procent i grupp 4 och 5 (konvalescenta individer) fått positivt utslag på PCR-test, och i dessa två grupper är också skillnaden minimal mellan andelen med antikroppar och T-cells respons. Som en annan kommentator skriver, finns det också viss T-cells respons bland blodgivarna från 2019 (BD2019), och därför kanske en del av skillnaden bland blodgivarna från 2020 (BD2020) kan förklaras av korsimmunitet:
”In Figur 3A one can see that six BD2019 react with S (spike) and four with M (membrane) but none with N (nukleocapsid). Tthe cut-off may have been chosen high enough to get a desired outcome. In the histogram to the right the authors decide that in order to be T-cell reactive the cells have to react with N plus S or M. There is no explanation why. One might suspect that the reason is to have all BD2019 negative and still have BD2020 positive.”
Det är med andra ord väldigt tunnt underlag för att dra slutsatsen att antalet som varit smittade är dubbelt så många som de som har antikroppar, eller något annat underlag för att göra kvantitativa beräkningar. Men studien är explorativt intressant för att den pekar på behovet av mer forskning på området.
Intressant inlägg. Har en mer specifik fråga om kvartals BNP, vad källan på den? Är det en officiell publikation eller något från ett forskningsprojekt?
Bästa hälsningar Patrik Jonasson (Ekonomistyrningsverket)
Kvartals-datan för BNP finns beskrivet här:
https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=6455920
Det är alltså forskningsprojekt, då officiell statistik inte går tillbaka så långt.
Tack så mycket för länken. Det är intressant ändå att få titta på!
Bästa hälsningar Patrik Jonasson